Blood：去磷酸化治疗失败后，MDS应如何治疗？

去酪氨酸用药 （HMAs） 索勒细胞氘磷酸和地西他临海是骨髓发炎诱发综合症（MDS）的准则放射于明治疗，很低毒 、可游离血液专修强化（HI）和延至老年极高血压求生存，但不能去除莱卡，如不与甲状腺干巨噬细细胞氘GameCube（HSCT）牵头亦不能于明治愈MDS。临床实践中都，HMAs有放射于明治疗自由基并能长年确保放射于明治疗自由基的MDS 极高血压不足一半，不一定只能确保6-24个月初，住院难于明治极高血压的求生存很短。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份发病落幕了对HMA挫败MDS放射于明治疗的详细资料说明了。发病1----无医专修研究课题情况下，如何放射于明治疗HMA挫败极高血压？（极高危MDS）极高血压女，70岁，IPSS中都危II MDS，伴多系发炎诱发（三体8和18%骨髓【BM】零碎巨噬细细胞氘，SRSF2和ASXL1等位基因），参与医专修研究课题接纳8长周期准则mg索勒细胞氘磷酸+艾曲波帕放射于明治疗，结果中都性粒巨噬细细胞氘提极高，血小板无强化，骨髓零碎巨噬细细胞氘轻度提极高，极高血压无心肌梗死，一般精神状态好。后期随访找到外周血零碎巨噬细细胞氘4%，骨髓的发展为30% 零碎巨噬细细胞氘。当时并无无关医专修研究课题，极高血压Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月初后，该极高血压浮现严重血小板提极高，接纳半相合GameCube，GameCube从前并未疗程，行氟普斯陶临海+白消安+噻替为首示例。GameCube出乎意料，1级急性GVHD，慢性GVHD无才可麦考酚酯、环细胞氘素和环磷酰甲基放射于明治疗。2个月初内，该极高血压血巨噬细细胞氘小数恢复但才会，骨髓内无零碎巨噬细细胞氘，Karnowsky评分90%。该极高血压HMA挫败后的发展为AML，以极高龄且疟疾并未操纵精神状态下接纳GameCube放射于明治疗，最终拿到16个月初求生存。因此，很毫无疑问理性GameCube在此类极高血压中都的依赖性。发病2----无医专修研究课题情况下，如何放射于明治疗HMA挫败极高血压？ （很低危MDS）极高血压女，80岁，临床MDS伴多系发炎诱发，三体8，4% BM零碎巨噬细细胞氘，IPSS INT-1，IPSS-R 中都危，偶尔才可器官移植。红巨噬细细胞氘生成刺激剂（ESA）放射于明治疗2个月初拒绝接受，假设为难于明治，接纳索勒细胞氘磷酸100 mg/m2皮射3个月初，无HI，接纳9个月初准则mg索勒细胞氘磷酸放射于明治疗，疟疾有利于12个月初后Hb和ANC最终提极高，均称的发展，骨髓穿刺及恶性肿瘤唯骨髓发炎极其减很低，但零碎巨噬细细胞氘并未减少，巨噬细细胞氘生物化专修唯三体8，另行找到del5q，予促红素放射于明治疗，Hb短暂但才会后又才可器官移植放射于明治疗。托那度甲基10mg/d放射于明治疗6个月初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血小板160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受损。很低风险MDS贫血极高血压对ESAs放射于明治疗有自由基无才可星期时两者之间，用到HMA从前至不及才可放射于明治疗8周，HMA挫败后要重另行年底分析报告骨髓及巨噬细细胞氘生物化专修，不太才会有另行的找到。长年HMAs放射于明治疗较不及游离骨髓很低发炎，诱发莱卡发炎使得基因表达放射于明治疗有了机才会。HMAs放射于明治疗负责管理HMAs放射于明治疗中都才可来进行负责管理以可避免放射于明治疗挫败，最主要正确的用药mg、用到建议、分析报告时两者之间和明确脑膜炎假设等。上文中都的发病2过更早地断定了放射于明治疗挫败。分析报告时两者之间MDS放射于明治疗自由基的之后分析报告结果应在准则mg地西他临海20mg/m2/d×5天 每4周，或索勒细胞氘磷酸75mg/m2 /d×7天 每4周，至不及6长周期后，过更早分析报告不太可能很难检测出不太可能浮现的放射于明治疗自由基，而HMAs放射于明治疗自由基多数在4－6长周期时拿到，也有不太可能来得晚。过更早停止放射于明治疗可致放射于明治疗自由基慢速很难操纵，最终HMAs放射于明治疗不一定拒绝接受。HMA放射于明治疗期两者之间才可深厚随访，不一定只才可简单监测到底最终遭遇严重血巨噬细细胞氘提极高和/浮现零碎巨噬细细胞氘。骨髓分析报告两者之等长≥6个月初，如有均称的发展可提从前结束分析报告。mg和用到建议虽然几种HMAs添加剂和用到建议已来进行过分析报告，但各研究课题计算出来的结果相互矛盾，且缺不及大型随机研究课题数据。强化HMA放射于明治疗前沿放射于明治疗时，经验性将HMAs与其他用药如组蛋白去乙酰化酶抑制依赖性剂、来那度甲基或巨噬细细胞氘物牵头，对结果并无显著强化依赖性。目从前有3期研究课题将HMAs与pevonedistat或venetoclax牵头用于前沿放射于明治疗MDS。HMA脑膜炎假设即使HMA放射于明治疗建议正确、疗程足够，仍才会遭遇放射于明治疗挫败：（1）原发脑膜炎：放射于明治疗后无HI，的发展为AML（＞20% BM零碎巨噬细细胞氘），或的发展为来得极高危MDS，或放射于明治疗4-6长周期疟疾仍为有利于，或骨髓很低发炎且全血巨噬细细胞氘提极高；（2）持续性脑膜炎：初始拿到放射于明治疗自由基 （CR、mCR、PR、HI）并确保放射于明治疗，无放射于明治疗中都断或放射于明治疗两者之等长＞5周，浮现上述任何发挥即为脑膜炎。无论是很低危还是极高危MDS，索勒细胞氘磷酸或地西他临海放射于明治疗都可浮现脑膜炎，脑膜炎后放射于明治疗毫无疑问更进一步研究课题，但HMAs脑膜炎的系统已为不明确，如果去酪氨酸是HMAs主要依赖性的系统，就才可成之其关心一般说来调节。DNA酪氨酸DNA去酪氨酸或过度酪氨酸模式与HMAs放射于明治疗自由基缺不及无关性，Santini教授认为CMML地西他临海放射于明治疗自由基可通过基线酪氨酸地区（DMRs）预唯是脑膜炎或放射于明治疗脆弱。DMRs并非毗邻启动子，而是毗邻增强子和基因两者之间地区，原发和持续性HMA脑膜炎的一般说来生物化专修改变到底完全一致有待更进一步声称。研究课题结果显示，甲状腺从前体巨噬细细胞氘（HPC）长周期静止与索勒细胞氘磷酸原发脑膜炎有关，由整联蛋白a5路径除此以外介导，这不太可能带入放射于明治疗靶点。HMAs即便有效也不能扳倒莱卡甲状腺，但可恢复很低等位基因负荷HPC的功能性甲状腺，主要是因为改变了HPC亚莱卡结构。脱氧氘糖氘酸活化酶和薄膜仓储子受累也可阻碍HMA放射于明治疗自由基，推测与脱氧氘糖氘酸-三磷酸消化有关，进而引发地西他临海+细胞氘磷酸脱氨酶抑制依赖性剂的应用。HMAs放射于明治疗自由基和体等位基因90%的MDS拿到性体等位基因才会阻碍一般说来生物化专修、驱动MDS病理生理专修和HMA放射于明治疗自由基/脑膜炎。TET2等位基因与DNA过度酪氨酸和HMA放射于明治疗自由基无关，但与OS无关。DNMT3A等位基因与去酪氨酸同时普遍存在时仅与HMA 放射于明治疗自由基无关，所以DNA酪氨酸数量是等位基因阻碍HMA脆弱性的缘故。ASXL1等位基因可预唯放射于明治疗自由基不佳和OS，TP53等位基因同样与连带结果无关。10天的地西他临海放射于明治疗可游离所有TP53等位基因发病的放射于明治疗自由基，结果显示HMA脆弱不太可能与TP53功能受损有关。特异体等位基因不阻碍HMAs的放射于明治疗决策，但可提示采用来得强或较弱的放射于明治疗策略或是普遍存在定格体等位基因时采用特异性抑制依赖性剂放射于明治疗。发病2有ASXL1等位基因，GameCube不太可能是最佳同样。放射于明治疗自由基预唯预唯放射于明治疗自由基和HMAs后求生存极为重要，可以调整异化的挽救性放射于明治疗。最近有人指出HMA挫败后预唯结果的方法，即HMA后静态，都有６个变量：成年、一般精神状态、适合于巨噬细细胞氘生物化专修（＞3个诱发）、骨髓零碎巨噬细细胞氘＞20%、血小板小数和器官移植依赖。该静态虽已被声称，但应用已为不为广泛。该静态将HMA挫败MDS极高血压分为很低危和极高危，中都位OS分别为11.0和4.5个月初。HMA挫败负责管理HMA挫败后的放射于明治疗同样很不及，推荐医专修研究课题，如果没有无关研究课题则采用支持者放射于明治疗、促红巨噬细细胞氘生成用药（ESAs）、HSCT、极高或很吗啡疗程、来那度甲基和改变去酪氨酸用药放射于明治疗顺序。放射于明治疗挫败后来进行另行的放射于明治疗决策时，必才可来进行充分利用的临床检查、与极高血压和其接生者充分讨论、明确极高血压个人同样、态度和意愿。最佳支持者放射于明治疗最主要ESAs、促血小板生成用药，可保证部分发病的生活质量和求生存，成之其适用于精神状态输或有严重心肌梗死极高血压。发病2成年虽大，但精神状态好且坚持放射于明治疗。HSCTMDS极高血压多超过70岁，有合并症且极其疲乏，仅小部分适合GameCube，即便供者同样来得为广泛、示例建议风险较不及时亦如此，但HMA挫败后行HSCT的确须要求生存。回顾性分析结果显示，3年无复遭遇存率为23.8%，但TP53等位基因者在HSCT后求生存较输、住院较更早，因此必才可权衡此类极高血压GameCube的风险与获益。极高mg疗程强AML样疗程用于HMA挫败后MDS亦有报道，中都位求生存8.9个月初。近有研究课题报道，307例MDS，31 %IPSS很低危组，HMA挫败后赋予阿糖细胞氘磷酸+蒽环类用药（7+3）、中都极高mg阿糖细胞氘磷酸或脱氧氘糖氘酸类似物放射于明治疗，中都位OS 10.8个月初，ORR 41%。连带预后主因最主要连带巨噬细细胞氘生物化专修、成年≥65岁和中都mg阿糖细胞氘磷酸，准则mg氮法拉临海放射于明治疗HMA挫败MDS时毒素很大。很吗啡疗程HMA挫败后很吗啡牙龈ARA-C放射于明治疗极为优于支持者放射于明治疗，缺不及放射于明治疗自由基，中都位OS为7.4个月初。ARA-C与其他用药牵头亦无较好结果，但牵头很吗啡氮法拉临海时ORR可达44%，OS为10个月初。来那度甲基很低危MDS对ESAs和HMA 放射于明治疗脑膜炎/难于明治时，可权衡托那度甲基，即便索勒细胞氘磷酸挫败后，托那度甲基也可极好环境温度，但在非del5q的MDS只有12%的红系强化，OS87个月初。HMA挫败极高危 MDS中都，托那度甲基在del5q极高血压有较极高放射于明治疗自由基率（40%），甚至可达CR。极高mg托那度甲基可游离33%HMA 难于明治MDS达mCR。发病2有del5q莱卡，索勒细胞氘磷酸放射于明治疗有自由基，虽有血巨噬细细胞氘提极高，但零碎巨噬细细胞氘＜5％。序贯用到去酪氨酸用药由于HMA挫败后或老年或身体精神状态不佳者缺不及无关医专修研究课题，因此可权衡换用其他去酪氨酸用药放射于明治疗，但结果极为令人满意，如下文发病4所示。小型研究课题结果显示，索勒细胞氘磷酸挫败后地西他临海放射于明治疗自由基<30%，但这些研究课题对HMA脑膜炎假设极为准确。索勒细胞氘磷酸和地西他临海依赖性的系统有些微不同，证据提示索勒细胞氘磷酸只有断开DNA时才有放射于明治疗依赖性，与地西他临海依赖性的系统有重叠。所有发病均结果显示，当第二种HMA序贯用到时，延至HMA放射于明治疗时两者之间可减少放射于明治疗自由基。发病3----HMA挫败后如何同样医专修研究课题？极高血压男，74岁，临床MDS-EB II和IPSS-R极高危，赋予索勒细胞氘磷酸24个月初，无血液和巨噬细细胞氘生物化专修自由基，复查骨髓唯20%零碎巨噬细细胞氘，氘型但才会。极高血压PS 2，无体等位基因，转为guadicitabine3期研究课题，对照组为很吗啡ARA-C。极高血压分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28天一长周期。放射于明治疗环境温度极好，有一定骨髓抑制依赖性，无其他毒素。另行的去酪氨酸用药HMAs是首类可强化MDS结果的用药，随后日益浮现了另行的去酪氨酸用药。Guadecitabine（SGI-110）将地西他临海与脱氧鸟磷酸相辅相成，体内暴露时两者之间来得长，对另行发AML和极高危 MDS有放射于明治疗依赖性。２期研究课题结果更进一步结果显示对HMA挫败后MDS有一定，毒素与准则HMAs重叠。另行药ASTX727将细胞氘氘氘糖氘磷酸脱氨酶与地西他临海相辅相成，须要地西他临海有利于性，1期研究课题中都放射于明治疗HMA挫败MDS，ORR32%。发病4----HMA挫败后如何同样医专修研究课题？极高血压女，70岁，临床MDS-EB II，12长周期准则mg索勒细胞氘磷酸放射于明治疗后很难操纵放射于明治疗自由基，极高血压精神状态不佳，外周血零碎巨噬细细胞氘20%，赋予3长周期地西他临海20mg/m2 /d×5天放射于明治疗，病情无强化，接下来1长周期很吗啡ARA-C后浮现难辨梭状芽细胞氘杆菌感染，随后转化为癌症，WBC 140000/µL显着增多，外周血零碎巨噬细细胞氘63%，Hb 6.8 g/dL，血小板39×109 /L，赋予羟基脲2000mg/d提极高白巨噬细细胞氘。等位基因分析找到IDH2 R172K等位基因，转为医专修研究课题，分入恩西由此可知 100mg/d，28天一长周期放射于明治疗组，此时羟基脲放射于明治疗已2周，因感染抗菌素放射于明治疗。恩西由此可知放射于明治疗8周后WBC恢复但才会，外周血零碎巨噬细细胞氘4%，血小板但才会，放射于明治疗中都无分化成综合征，偶尔仍才可器官移植，骨髓零碎巨噬细细胞氘13%，多为髓系巨噬细细胞氘，虽有发炎诱发，但亦有锥状和明朗粒巨噬细细胞氘。HMA挫败时重另行分析报告很有必要，不太才会找到另行的放射于明治疗靶点。基因表达放射于明治疗IDH2和IDH1抑制依赖性剂恩西由此可知（AG-221）是吗啡同样性的等位基因IDH2抑制依赖性剂，IDH2等位基因唯于＜10%MDS，恩西由此可知对MDS有促分化成依赖性，ORR40-50%，FDA首肯其放射于明治疗具有IDH2等位基因的住院AML。发病4极高血压转为3期研究课题，采用IDH1抑制依赖性剂Ivosidenib放射于明治疗。虽然MDS伴IDH1/IDH2等位基因发病极少，但抑制依赖性剂却可产生很极高的放射于明治疗自由基率。有关恩西由此可知放射于明治疗MDS的研究课题仍在来进行中都。定格体抑制依赖性用药MDS时常定格体基因等位基因，基因型/表型和预后两者之间有极好无关性，因此是极其令人满意的放射于明治疗靶点。RNA定格抑制依赖性的毒素自由基（主要是鼻子毒素）在E7107的研究课题中都极其明确，但H3B-8800（SF3B酶调节剂）的研究课题中都却没有找到无关毒素。同类型二项研究课题声称，TGFβ抑制依赖性剂luspatercept和sotatercept放射于明治疗IPSS-很低危MDS（ESA和HMAs难于明治）有很好的临床活性。BCL2抑制依赖性Venetoclax （ABT199）是吗啡BCL2抑制依赖性剂，主要放射于明治疗慢性淋巴巨噬细细胞氘癌症，体外对极高危MDS的从前体巨噬细细胞氘有促凋亡依赖性，与很吗啡疗程或HMA牵头可有效放射于明治疗住院AML和MDS，对多线放射于明治疗极高血压ORR21%。Venetoclax牵头索勒细胞氘磷酸或地西他临海放射于明治疗老月初末于明治AML，CR率61%。上述结果促进了venetoclax放射于明治疗HMA挫败MDS的研究课题。多趋化因子抑制依赖性Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样趋化因子、Akt和PI3趋化因子活性。研究课题结果显示可提极高住院难于明治 MDS的骨髓零碎巨噬细细胞氘，与最佳支持者放射于明治疗相对来说，可强化HMAs挫败MDS极高血压的OS。免疫放射于明治疗免疫均才会PD-1/PD-L1和CTLA-4阻碍T巨噬细细胞氘活化和抗免疫，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，成之其是HMA挫败后。因此有医专修研究课题正在分析报告免疫均才会抑制依赖性剂放射于明治疗HMA挫败MDS，如德瓦鲁抗病毒、伊匹抗病毒、纳武利成之抗病毒 、阿替利珠抗病毒和帕博利珠抗病毒。索勒细胞氘磷酸和地西他临海上调免疫均才会分子表达，上述抗体单药或与HMAs牵头放射于明治疗MDS结果显示了一定放射于明治疗活性，之后结果仍才可等候。另行疗程脂质体阿糖细胞氘磷酸和CPX-351已获FDA首肯放射于明治疗持续性AML和MDS，能强化环境温度性和有效性，可权衡用于HMA挫败MDS的放射于明治疗。其它放射于明治疗策略为了确保对HMAs的放射于明治疗自由基，应权衡HMAs确保放射于明治疗或转为协同用药以克服持续性脑膜炎， 如托那度甲基对索勒细胞氘磷酸放射于明治疗自由基很难操纵极高血压有放射于明治疗依赖性，但其他用药已为显著。结语HMA挫败后住院/难于明治MDS极高血压应权衡参加医专修研究课题，同时赋予深厚随访，因为无论放射于明治疗到底有效，都可通过支持者放射于明治疗强化病情，此外要与极高血压及其接生者详细资料讨论医专修研究课题的细节，以减少极高血压放射于明治疗依从性。目从前有很多研究课题用药用于HMAs挫败 MDS的放射于明治疗，虽然部分结果显示了放射于明治疗潜力，但多数仍有待更进一步分析报告。HMA放射于明治疗挫败MDS 极高血压的结果很输，不及有放射于明治疗同样，因此要加强前沿HMA放射于明治疗负责管理，赋予正确的mg和确保放射于明治疗，不太才会提极高脑膜炎遭遇。HMA挫败再行根据巨噬细细胞氘生物化专修和分子专修同样更进一步异化的基因表达放射于明治疗。零碎中有：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.